益安博再助力揭示：原发性高血压和亚临床动脉粥样硬化患者T细胞受体多样性减少

2023年8月8日，在张志新教授团队的助力下，马孝湘团队在 Hypertension上发表题为 Reduced Diversities and Clonally Expanded Sequences of T-Cell Receptors in Patients With Essential Hypertension and Subclinical Carotid Atherosclerosis 的文章。该研究深入探讨了T细胞受体(TCR)在原发性高血压(EH)及其亚临床靶器官损害(STOD)中的作用，特别是与颈动脉粥样硬化的关系。 ### 研究背景 长期以来，人们一直假设异常的免疫反应与原发性高血压(EH)及其亚临床靶器官损伤(STOD)有关，但其机制尚不清楚。本研究旨在探讨异常T细胞反应与EH、STOD和EH患者早期动脉粥样硬化的潜在关联。 这项横断面研究包括146例EH患者和73例年龄匹配的正常血压个体。该研究的外周TCR (T细胞受体)β库是通过高通量测序分析表达的。  ### 研究过程及结论 **一、原发性高血压(EH)患者与正常血压者TCR (T细胞受体)β谱差异的统计学意义。** A、正常血压对照组和高血压患者中所有功能性人TRBV基因使用频率的比较。B、正常血压对照组和EH患者中所有功能性人TRBJ基因使用频率的比较。C、正常血压对照组与EH患者CDR3氨基酸序列长度分布的比较。D、TRBV和TRBJ在正常血压个体TCR库中的组合。和弦为V-J组合，弧度描述TRBV或TRBJ基因使用的百分比。E、TRBV和TRBJ组合在EH患者TCR库中的作用。  **二、原发性高血压(EH)患者的TCRβ储备多样性明显低于高血压患者，克隆性明显高于高血压患者。** A、EH患者TCR谱的多样性50 (D50)值明显低于健康人。B、EH患者的最大TCRβ克隆百分比明显高于健康个体。C、EH患者的TCRβ克隆数量明显多于健康个体，占总基因库的0.1%以上。D、EH患者的TCRβ克隆型数量明显低于健康人。  **三、原发性高血压(EH)合并亚临床颈动脉粥样硬化(SCA)患者的TCRβ储备多样性明显低于非SCA患者，克隆性明显高于非SCA患者。** A、EH合并SCA患者的TCRβ谱D50值明显低于非SCA患者。B、SCA患者的最大TCRβ克隆百分比明显高于无SCA患者。C、TCR β克隆占总克隆数>0.1%，两组间相似。D、SCA患者的TCRβ克隆型总数明显少于非SCA患者。  **四、原发性高血压(EH)合并亚临床颈动脉粥样硬化(SCA)和颈动脉斑块(CP)患者的TCRβ储备的多样性低于未合并CP的EH患者。** A、合并SCA和CPH的EH患者TCRβ基因库的D50值明显低于未合并CP的患者。B、两组TCRβ克隆的最大频率相似。C、占基因库0.1%以上的TCRβ克隆在两组中相似。D、SCA患者的TCRβ克隆型总数明显少于非SCA患者。  **五、原发性高血压(EH)患者不同亚组特异性TCRβ克隆的鉴定。** A、EH患者中突出TCRβ克隆的聚类分析。不同试验组显著性指数(SIs)的对数值以平均连锁聚类。TCRβ克隆的CDR3(互补决定区3)序列根据患者的不同亚组进行突出显示（深青色表示），EH/非亚临床颈动脉粥样硬化(SCA)组有10个克隆具有高SIs，其他组为中等SIs（浅青色表示），只有EH/非SCA组有11个高SIs克隆（深黄色表示），EH/SCA/非颈动脉斑块(CP)组有14个高SIs克隆，其他组为中等SIs克隆（淡黄色表示），只有EH/SCA/非SCA组有13个高SIs克隆（深粉色表示），EH/SCA/CP组有3个高SIs克隆，其他组为中等SIs克隆（浅粉色表示），只有EH/SCA/CP组有25个高SIs克隆。B至E，曼哈顿图显示了正常血压个体、EH/无SCA患者、EH/SCA/无CP患者和EH/无SCA患者的每个库中突出的TCRβ克隆的共性和频率。注：x轴表示76个克隆以与热图相同的顺序排序，而y轴表示TCRβ克隆频率的日志值。填充颜色的暗度表示重叠符号的数量。  EH患者的TCRβ基因库存在显著差异。与正常血压对照组相比，某些TCR变量(TRBV)和关节(TRBJ)基因使用显著升高，TCRβ多样性指数(D50)和总TCRβ克隆类型数量显著降低，最大TCRβ克隆百分比显著升高，克隆数占比>0.1%。EH患者颈动脉内膜-中膜厚度和亚临床颈动脉粥样硬化(SCA)与D50的降低和最大TCRβ克隆百分比的增加独立相关。此外，EH合并SCA患者(n=89)与EH/无SCA患者(n=57)、EH/SCA合并颈动脉斑块患者(n=22)与EH/SCA合并颈动脉斑块合并患者(n=67)相比，D50进一步显著降低，最大TCRβ克隆百分比显著增加。重要的是，在EH患者的不同亚组中鉴定出特异性的TCRβ克隆。 ### 讨论与展望 在此研究中发现高血压（EH）患者TCR多样性指数D50显著降低，TCRβ最大克隆百分比在EH患者、EH合并SCA患者或CP患者中升高，这表明在疾病进展过程中持续存在异常T细胞反应。此外，团队还鉴定了与EH /无SCA患者、EH/SCA患者和EH/SCA/CPs患者特异性相关的TCRβ克隆。这些发现可能为探索高血压性脑出血及其SCA的发病机制和未来的治疗策略提供新的见解。未来在EH患者的每个亚组中鉴定这些病变相关的特异性TCR识别的特异性抗原，将进一步阐明异常T细胞反应在EH及其早期STOD动脉粥样硬化中的作用。 *参考文献：1.https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21112*